芦可替尼联合TCP方案治疗骨髓纤维化患者的真实世界研究上海交通大学附属第六人民医院 血液科 肖超*通讯作者:常春康【摘要】目的:为了减轻芦可替尼对骨髓纤维化(MF)患者的血液学毒副反应,我们开展了一项小剂量芦可替尼联合TCP方案的探索性治疗,并呈现该研究方案的真实数据。方法:于2019年2月1日至2020年3月31日,对就诊于上海市第六人民医院血液科的19例MF患者,给予小剂量芦可替尼联合TCP方案治疗(芦可替尼 5mg Bid;沙利度胺50mg QN,骨化三醇25mg Bid,泼尼松10mg QD)。治疗过程中每月复查血常规和肝肾功能,每3个月复查肝脾超声和MF症状评估表(MPN-SAF-TSS)。结果:共19例患者纳入研究,男/女=10/9,中位年龄63(31-82)岁,<60岁和60-74岁患者各7例(36.84%),≥75岁5例(26.32%);有1例高白细胞(WBC≥25×109/L),5例贫血(HB<100g/L),3例血小板减少(PLT<100×109/L);PMF患者13例(68.42%),post-ET MF和post-PV MF患者各3例(15.79%)。DIPSS预后分组:中危-1组9例(47.37%),中危-2组10例(52.63%)。MIPSS70积分:中危组13例(68.42%),高危组6例(31.58%)。染色体核型:极高危核型1例(5.26%),有利核型16例(84.21%),不良核型2例(10.53%)。二代基因检测:JAK2V617F突变阳性14例(73.68%),CARL突变阳性2例(10.53%),JAK2、CALR、MPL三阴性3例(15.79%),5例(26.32%)患者有1个高危突变,1例(5.26%)患者有2个高危突变。治疗前MPN-SAF-TSS评分33分(11-60);15例(78.95%)患者B超证实有脾肿大。中位治疗时间6(3-13)月。19例患者经治疗后,高白细胞、贫血、血小板减少患者各减少1例。19例患者经治疗后最低MPN-SAF-TSS评分17(8-35)分,评分下降幅度13(3-45)分;有4例(21.05%)患者症状评分降低≥50%(最大75%)。15例脾肿大患者治疗后13例(86.67%)有不同程度的脾脏缩小,缩小比例38.67%(4.36%-53.26%),缩小比例≥35%的有8例(42.11%)。接受该治疗方案的19例患者目前均未停药,有1例在用药1月时出现血红蛋白和血小板计数下降(治疗2月后恢复正常),另1例用药2月时贫血加重(治疗3月后血红蛋白回升),其余17例患者均未见血液学不良反应;未出现Ⅲ/Ⅳ级非血液学不良反应;Ⅰ/Ⅱ级非血液学不良反应包括便秘1例、腹胀2例,经胃肠道调节治疗后好转。没有患者因不良反应中断治疗或者用药剂量调整。结论:小剂量芦可替尼联合TCP方案的治疗方案,对于MF患者安全有效,不仅能减少常规剂量芦可替尼引发的贫血和血小板减少的发生率,而且对于老年MF患者,甚至是>75岁的超高龄患者,也可以作为一种治疗选择。然而,该方案也存在脾脏缩小不敏感的病例,有待于调整芦可替尼剂量。【关键词】:骨髓纤维化,芦可替尼,TCP方案,真实数据,小剂量
分层治疗是MDS治疗关键
铁是人体必需的微量元素之一,人体各种代谢反应的正常进行都离不开铁及其化合物的参与。正常成年男性体内铁含量50mg/kg,女性35mg/kg。铁过少会导致缺铁性贫血,铁过多则会引发铁过载(IO)。过多的铁可诱发一系列生化反应,引起机体抗氧化系统受损,导致细胞膜、蛋白质、DNA的损伤和细胞死亡,继而发生糖尿病、心血管病、肝硬化甚至肝癌等多种疾病。铁过载引起上述病理改变的机制尚不完全清楚,但对机体的损害越来越受到临床医师的重视。肝脏是铁储存的最主要部位,因此成为铁过载的重要靶器官,肝铁过载常伴有不同程度的纤维化或肝硬化,甚至可能导致肝癌。心脏也是铁沉积的靶器官之一,心脏铁过载可伴发心肌收缩功能和舒张功能的下降,严重时可诱发心力衰竭。随着铁过载研究的不断深入,如何正确评估体内铁沉积水平越来越受到重视。临床评价机体铁含量的检测方法有很多。血清铁蛋白(SF)是临床性价比最高且最为便捷的一种方法,但易受其他因素(如感染、炎症、肿瘤等)影响,往往无法真实反映体内的铁沉积情况。为了减少炎症对铁蛋白的影响,可使用ASF来反映患者相对真实的铁蛋白水平(当CRP数值高于10mg/L时,将SF除以CRP的对数值得到ASF)。由于铁在各脏器沉积的不均衡性,即使除外以上影响因素,ASF也只能粗略评估机体总的铁水平,并不能确切反映某些脏器的具体铁沉积情况,故对预测脏器功能下降没有帮助。肝脏活检测定肝铁浓度(LIC)曾是诊断铁过载的金指标,但因为较大的创伤性,故可重复性差,难以广泛应用于临床。超导量子干涉仪(SQUIDs)因设备比较特殊不便于在临床上推广。近年来,磁共振成像(MRI)检查已成为评估MIC和LIC水平的金标准。由于铁过载患者的脏器细胞内含有较多的铁微粒,可破坏磁场均匀性而导致弛豫时间(T2*)缩短、迟豫率(R2*=1/T2*)延长。故MRI可通过含铁组织弛豫时间(T2*)的变化来评估铁沉积的程度。已有很多研究表明R2*值与肝穿刺活检的测量结果成正相关。国外学者于2011年曾回顾分析43例MDS病人,发现肝铁过载占81%,心脏铁过载占18.6%。我们观察的54例MDS患者中,肝T2*异常(<6.3ms)有50例(占92.59%),而心T2*异常(<20ms)有19例(占35.19%)。我们的铁过载发生率高于国外研究,这可能与国内患者因各种原因延后就诊时间从而导致铁过载发生率增高有关。通过肝T2*、心T2*、ASF三种方法对69例患者进行铁过载分析结果(见表4)显示,肝T2*明确的铁过载共62例,ASF诊断的铁过载47例,而心T2*发现的铁过载仅25例。肝T2*诊断的铁过载病例数比ASF多15例,而该15例患者的ASF均在500~1000 ug/L。这表明,该15例患者血清铁蛋白已有升高,然尚未达到铁过载诊断标准,但此时肝脏MIR扫描已发现肝铁沉积(肝T2*<6.3ms),提示肝T2*对于铁过载诊断的敏感性高于ASF。心脏铁过载发生率远低于肝铁过载,一般只发生于相对较重的铁过载患者,故心T2*不作为铁过载诊断依据,只作为评估脏器铁沉积水平的一种方法。表3 肝T2*、心T2*、ASF、TS间的相关性分析rP值肝T2* 与ASF0.3490.003肝T2* 与 心T2*0.49肝T2* 与TS0.4160.004心T2* 与ASF0.489心T2* 与TS0.281ASF 与TS0.68 表4 69例患者的铁过载情况正常铁过载轻中度重度ASF204733(70.21%)14(29.79%)肝T2*76242(67.74%)20(32.26%)心T2*442525(100%)0(0%)从相关性分析(表3)中我们发现,肝T2*与ASF、TS呈线性负相关(P值分别为0.003、0.004)。通常情况下铁蛋白升高代表体内铁增多,故铁饱和度随之升高,从而引起靶器官(肝脏)铁沉积增加,表现为肝T2*值明显下降,所以血清铁蛋白在某种程度上可以反映肝脏铁沉积状况。然而事实上,铁于靶器官内的沉积是一个相当缓慢且长期累积的过程,往往铁蛋白还没有达到诊断标准(1000ug/L)时就已经出现肝脏的铁沉积,因此肝T2*的敏感性高于ASF。在临床实践中,由于SF容易受其他因素影响,故可能会出现假阳性。研究数据(表4)发现,在ASF达到500ug/L以上的64例患者中,有2例肝T2*值属于正常范围(>6.3ms),仔细观察分析这2例患者后发现,其中1例是MDS患者,在MRI检查前1周有明显的呼吸道感染伴咳嗽发热,分析认为可能是炎症感染导致了ASF明显升高;另1例是自身免疫性溶血性贫血患者,间接胆红素达75.6mmol/L,考虑可能是自身免疫性反应导致ASF升高。由此可见,在诊断铁过载时,肝T2*的敏感度和可信度均高于血清铁蛋白。通过相关性分析我们还发现(见表3),心T2*和肝T2*、ASF、TS均没有相关性(P值>0.05),这与其他学者的发现相一致,说明心脏铁沉积与全身铁水平没有线性关系,故血清铁蛋白无法评估心铁沉积水平,而心T2*也不能作为铁过载的诊断依据。在心脏铁过载的25例患者中,72%(18/25)血清铁蛋白≥1000ug/L,24%(6/25)铁蛋白介于500-1000ug/L,仅有4%(1/25)<500ug/L。以上数据提示,虽然心脏铁沉积程度与血清铁蛋白、肝铁浓度没有线性关系,但是随着血清铁蛋白升高,合并心铁过载的比例会随之上升。这可能是因为心脏铁沉积的过程比肝脏铁沉积更为缓慢,需要更高的铁蛋白持续更长的时间。本研究中69例患者的心T2*值是22.96±7.17ms,心脏铁沉积(心T2*<20ms)共25例,其中仅1例(4%)出现了左心室射血分数异常(EF=35),而有13例(52%)存在心脏舒张功能异常(E/A<1)。这提示,心脏铁过载患者发生心功能异常时更容易出现舒张功能的下降。国外有学者与我们的研究结果相似,他们认为心脏超声舒张期参数和心T2*之间有很大关联。在研究血清铁蛋白时,不得不考虑炎症对其产生的影响,为此引入了调整后血清铁蛋白(ASF)的概念,当测得CRP数值高于10mg/L时,将SF值除以CRP的对数值,得到ASF数值。SF与CRP进行相关性分析后显示,两者存在明显正相关(r=0.414,P值=0.002);而肝T2*与SF、ASF均存在相关性(见表3),P值分别是0.027、0.003。提示肝铁沉积水平与ASF值更匹配。所以当患者出现炎症反应时,需要使用ASF来反映患者相对真实的铁蛋白水平。结论通过69例患者的研究分析,我们发现,肝T2*与SF、ASF呈明显的线性关系(P值为0.027、0.003),而在诊断铁过载时,肝T2*的敏感度和可信度均高于血清铁蛋白。心T2*和肝T2*、ASF、TS均没有相关性(P值>0.05),故血清铁蛋白和肝T2*无法评估心脏铁沉积水平,而心T2*也不能作为铁过载的诊断依据。心脏铁过载时,更容易出现舒张功能下降。当患者出现炎症反应时,需要使用ASF来反映患者相对真实的铁蛋白水平。综上所述,血清铁蛋白易受其他因素影响而无法完全客观地反映机体铁沉积水平,肝T2*检测因敏感度高、可信度强、重复性好等优点已渐渐成为评估铁过载的金标准;心T2*不能作为铁过载的诊断依据,仅仅是检测心脏铁沉积的一种手段。
铁过多有何危害?如何诊断治疗?上海市第六人民医院 血液科 肖超铁(Iron)是一种金属元素,原子序数26,化学符号Fe,它是地壳含量第二高的金属,占地壳含量的4.75%,仅次于铝(8%)。铁是人类生活中最常见的金属,与少量的碳一起可炼成钢,磁化之后不易去磁,是人造磁的主要原料。铁元素也是人体构成必不可少的微量元素之一。成人体内约有4~5克铁,分为功能铁与非功能性储存铁两部分;功能铁占铁总量的70%,主要以血红素形式,存在于血红蛋白、肌红蛋白、脑红蛋白中;非功能性储存铁,主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式,存在于肝、脾、骨髓中。很多资料已明确指出铁缺乏可引起诸多疾病和不良反应。那么,铁过多对人体是否也有危害?答案是肯定的,铁缺乏或者铁过多都会打破人体铁平衡并造成不良后果。陈某,男性58岁,长期务农,原本身体健壮,能吃能睡,有长期饮酒吸烟史。2年前由于大量呕血于急诊检查,发现肝硬化脾肿大,伴重度贫血,给予紧急输血治疗后好转。之后在家休养,但仍有头晕乏力、纳差消瘦,血液检查提示血红蛋白低下,平均每过半月需输血一次。来血液科门诊,面色黑瘦,肝脾肿大,精神不振,纳差无力,查铁蛋白1894ng/ml,铁饱和度92.6%。遂收入血液科病房,查核磁共振(MRI)提示肝铁沉积重度(肝T2* 1.23ms),心铁沉积轻度(心T2* 18.9ms)。给予每月1次,每次为期2周的祛铁胺静脉治疗。经治疗1年,乏力及精神不振较前好转,输血频率下降为每月一次,铁蛋白降至1052ng/ml,铁饱和度降为68.5%。复查MRI:肝铁沉积中度(肝T2* 2.98ms),心铁沉积正常(心T2* 21.2ms)。从以上案例可发现,长期输血后可引起铁蛋白、铁饱和度升高,继而出现肝脏、心脏铁沉积加重并引发一系列临床症状。这就是所谓的“铁过载”,又称铁负荷过多,是长期输血后的一种疾病状态。一,铁过量(铁过载)的原因及后果铁虽然是人体必需的微量元素,但是铁过多(铁过载)也会对人体造成潜在的损害,如心脏和肝脏疾病、糖尿病和某些肿瘤。铁过载,又称铁负荷过多,是指由于铁的供给超过铁的需要,引起体内总铁量过多,广泛沉积于人体某些器官和组织的实质细胞内,导致多脏器的结构损害和功能障碍。国际上对铁过载的诊断标准尚未统一,我国“2011专家共识”建议采用欧美标准:血清铁蛋白(SF)>1000 ng/ml。由于铁无法主动地排出体外(正常排泄量微乎其微),最初在网状内皮组织巨噬细胞中积聚,之后可沉积于肝脏、心脏和内分泌器官的实质细胞中。当血液中运铁蛋白饱和度达到75%以上时,铁可转变为具有氧化还原活性的不稳定血浆铁(LPI),其水平与铁蛋白水平密切相关。LPI是一种有毒化合物,进入细胞后可转化为不稳定细胞铁(LCI),并催化氧自由基生成(活性氧,ROS)。ROS可通过细胞氧化应激反应导致细胞死亡或细胞纤维化;ROS也可损伤DNA而诱发细胞凋亡或肿瘤发生。肝脏是铁储存的主要部位,所以成为铁过载损伤的主要靶器官,肝铁过载可导致肝纤维化或者肝硬化,甚至发生肝癌。心脏铁过载主要表现为心肌收缩力受损,可出现心律失常、心功能不全,甚至发生心脏衰竭。铁过载也可引起内分泌器官功能损害,导致糖尿病、甲状腺功能低下,性功能减退等。铁过载还可导致生存期下降,国外的回顾性调查发现,死于肝脏或心脏衰竭的38例患者中,有37例的铁蛋白水平> 1000 ng/ml,提示铁过载可能与死亡率增加有关。总之,铁过载与心脏、肝脏和内分泌疾病发生率升高有关。那么,是什么原因引起了铁过载?临床研究发现,主要是长期输血(继发性铁过载)和无效造血(原发性铁过载)。正常体内铁含量约4g左右,正常每日摄取量10-15mg;而1单位红细胞内所含铁≥200mg,平均接受20单位以上输血后,血清铁蛋白(SF)>1000 ng/ml,即达到铁过载诊断标准。频繁输血可引起血中铁总量增加,继而转铁蛋白饱和度升高,不稳定血浆铁(LPI)进入细胞后生成大量ROS,最后引发全身多个靶器官出现功能损害(肝、心、内分泌腺体)。然而,临床发现少数患者在输血治疗前已出现铁过载(原发性)。这是因为骨髓内无效红细胞生长导致多种蛋白(如GDF15、EPO)水平升高,铁调素(Hepcidin)水平下降,随后肠道铁吸收增加,血清铁蛋白升高,最后引发临床铁过载。因长期输血引发铁过载的疾病有:急性白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、溶血性贫血、恶性肿瘤晚期。因无效造血引发铁过载的有:骨髓增生异常综合征、巨幼红细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、地中海贫血。由上可见,骨髓增生异常综合征(MDS)兼有两种原因,所以是临床中最易出现铁过载的疾病。二,铁过载的检测铁过载检测方法的日益普及为长期输血患者的风险评估提供了前景。临床常见的检测方法有以下几种。1)铁蛋白:临床实践中最方便、最常用的是血清铁蛋白(SF),取样方便,操作简单。通常,血清铁蛋白与巨噬细胞内的铁储备量成正比,而后者又与机体总铁量成正比;但是,铁蛋白易受床其他因素(如感染、炎症、肿瘤等)影响,从而可靠性下降。2)肝脏活检测定肝铁浓度:机体总铁储存量相当于10.6倍的肝铁浓度,因而肝脏活检测定肝铁浓度是评估全身总铁量的金标准。肝脏活检需要抽取4毫克的新鲜组织,虽然临床出血的发生率较低,但是仍无法被广大患者所接受。而且,对于血小板减少的血液病患者来说,肝活检几乎都是禁忌的。3)磁共振成像技术(MRI):由于无创、简便、准确、可重复性好,MRI作为铁过载诊断工具已变得越来越流行。其核心技术包括纵向(T1)和横向(T2)组织弛豫时间和信号强度比。铁过载患者脏器细胞内含有较多的铁,由于铁的顺磁性,可引起自旋回波图像信号强度降低,导致T1和T2弛豫时间缩短。铁沉积越明显,值越小,图像越暗。T2*技术因采集时间短,可用于测量运动的组织,尤其是评估心肌铁浓度。T2与T2*的关系见公式:1/T2* = 1/T2 + 1/T;T是指检测组织的磁性不均匀性。使用磁共振T2*脉冲序列评估肝铁浓度是一种可信度高、重复性好的非侵入性方法,肝脏活检已证实了其结果的可靠性。使用MRI心肌T2*技术(mT2*)可进行心脏铁沉积测量,该数值与心肌尸检的测量结果一致。正常mT2*值>20ms,值<20ms表明心肌铁浓度增加,值<10ms提示在未来12个月内心脏衰竭的发生风险升高。铁过载引发心脏衰竭的患者常具有很高的血清铁蛋白(> 2500 ng/mL)或肝铁浓度(>15 mg/g dw)。然而,血清铁蛋白与心肌铁浓度间没有明确的关联,故血清铁蛋白不能预测心肌铁浓度。实际上只有少数患者可通过MRI显示出心脏铁过载,这个比例可随着输血数量增多而升高。在输血患者中,铁诱发心肌病的风险与mT2*检测的心肌铁浓度有直接关系,mT2*检测对心律失常、心衰发作有一定预测作用,有利于输血依赖患者的风险评估。三,铁过载的治疗——祛铁治疗(铁螯合疗法)铁螯合疗法(ICT)的基本原理是去除增加的铁负荷,尤其是LCI,以减少活性氧的生成,从而减少细胞和器官的功能损害。铁螯合疗法能降低血清铁蛋白水平、LPI和肝铁浓度。研究发现,血清铁蛋白水平降低与丙氨酸转氨酶改善有显著相关性(P<0.0001),丙氨酸转氨酶是肝细胞损伤的一个监测指标,而肝细胞损伤可能与肝硬化的发生有关。目前有三个铁螯合药物已被批准用来降低铁负担,包括祛铁胺(诺华制药公司,瑞士)、祛铁酮(Apotex公司,加拿大)和地拉罗司(诺华制药公司,瑞士)。祛铁胺(DFO)可与铁蛋白或含铁血黄素中的铁结合,转变成铁草胺分子并经肾脏排出,铁草胺的产生可阻止铁的化学反应,从而减少活性氧形成。祛铁胺可皮下或静脉注射,使用剂量20~60mg/kg,由于半衰期仅20分钟,需长时间持续用药,较为不便。祛铁酮和地拉罗司都可以螯合细胞内的铁,相比于祛铁胺,更直接地去除产生ROS的铁。祛铁酮为口服药物,半衰期2~3小时,剂量50~100mg/kg每日,分3次口服,胃肠道副反应较多。地拉罗司分散片每日用量20~30mg/kg,一日1次用药,临床依从性较好,然价格昂贵。地拉罗司除了螯合细胞内铁,还与铁调素增加有关,可减少肠细胞的铁吸收,故去铁疗效更好。据意大利的回顾性研究报道,接受DFO或地拉罗司螯合治疗后,42.7%的患者取得了血液学反应,并减少了输血需要。在红细胞生成和铁过载之间可能存在动态、双向调节机制,一方面无效红细胞生成可通过肝脏分泌铁调素减少而导致肠道铁吸收增加,另一方面铁过载经螯合治疗后可改善红细胞生成能力,提高血红蛋白水平,并减少临床输血。铁螯合疗法除了减少输血外,还具有抗肿瘤增殖的额外作用。研究人员将地拉罗司加入到骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓细胞培养基中,发现MDS衍生祖细胞的生存能力明显下降,其克隆能力也明显受抑。对造血干细胞移植后血清铁蛋白> 1000 ng/mL的158例患者进行研究观察,发现23例接受铁螯合治疗的患者相比那些未螯合治疗者,5年总体生存率较高(59%对34%,P = 0.008),且复发风险较低(18%对41%,P = 0.012)。可见,铁螯合药物不仅能通过去铁提供临床获益,还可以对某些髓系白血病提供抗肿瘤增殖作用。总结铁是人类生活和人体构造不可或缺的元素,铁缺乏和铁过多都会对人体产生不良后果。铁过载不是一类单独的疾病,而是一种铁过剩的状态,很多疾病都可以合并铁过载,并发生脏器功能损害,长期输血者更多见。输血依赖的MDS患者因同时具有无效造血(原发性)和长期输血(继发性)两种机制,所以铁过载是不可回避的事实。铁过载可影响人体多个脏器的功能,包括肝脏、心脏、胰腺及其他内分泌腺体等。由于血清铁蛋白易受其他因素影响、肝脏活检有出血风险,故临床医生需借助MRI的T2*检测来准确评估铁过载。祛铁治疗能减轻铁沉积,改善脏器功能,减少输血需要,还具有抗肿瘤增殖的额外作用。
关于骨髓穿刺的几点说明上海市第六人民医院血液内科肖超上海市第六人民医院血液内科肖超上海市第六人民医院血液内科肖超骨髓穿刺是采取骨髓液用于疾病诊断的一种常用技术。通过骨髓穿刺可以了解人体骨髓中各种造血细胞的形态变化及组成变化,从而找到病因。骨髓穿刺并非只在白血病患者中应用,它是血液系统疾病的最基本诊断手法。适应症包括以下几点:1)各种血液系统疾病的诊断、鉴别诊断及治疗随访。2)不明原因的红细胞、白细胞、血小板数量增多或减少及形态学异常。3)不明原因发热的诊断与鉴别诊断,可作骨髓培养,骨髓涂片找寄生虫等。骨髓穿刺的部位,有髂前上棘、髂后上棘、胸骨,临床以髂后上棘最常见。并不是某些人所谓的脊柱和腰椎。骨髓穿刺和腰椎穿刺不是同一种操作。骨髓穿刺术后注意事项:1)术后局部压迫止血,防止骨膜下血肿形成或流血不止。2)术后3日内,穿刺部位勿用水洗,防止感染。骨髓穿刺是用穿刺针穿入骨髓腔内,抽取少量骨髓液用来各种检查(细胞形态学检查、细胞流式检测、染色体核型检查、融合基因检测、二代测序检测、骨髓液培养等)。有些病人误认为抽取骨髓液会损害人体精髓、伤及元气,实际上骨髓检查所需的骨髓液是极少量的,一般0.2ml左右,随检测项目增多而增加,但不会超过20ml。然而人体正常的骨髓液总量约2000ml,可见骨髓穿刺检查所抽取的骨髓液与人体总量相比是微不足道的,何况人体每天还会不断地再生。另有些患者认为骨髓穿刺肯定很痛苦、很恐怖,其实“骨穿”没有那么恐怖那么危险,骨组织有强大的再生能力,故不会留下任何后遗症。骨穿部位大多选择髂后上棘,并非脊柱,也非腰椎,穿刺皮肤和骨膜均使用利多卡因局部麻醉,疼痛感大大减轻。但是,骨髓穿刺可能会遇到“取材不满意”、“穿刺失败”的问题。取材不满意,通常由于骨髓腔内血管损伤,导致血管内的血液和骨髓液混合,造成骨髓液的稀释,又称“混血”、“血抽”。穿刺失败,原因有:1)骨髓坏死,白血病细胞在骨髓内大量增殖的同时,伴发细胞溶解、坏死,此时骨髓液十分稀薄,涂片观察几乎找不到完整的细胞,而只留下残存的破碎细胞,无法辨认,无法诊断。2)干抽,肿瘤细胞在骨髓内过度增生,细胞拥挤,彼此间相互牵拉而难以通过负压抽出。另一种情况是骨髓内纤维组织极度增生,导致骨髓液无法抽吸。
MDS诊断必须谨慎,尤其是两个必要条件。 诊断MDS之后应根据IPSS-R进行预后分层,不同的预后分层,治疗方法也不尽相同。 MDS的治疗应根据危险度分层慎重选择。
四大名著之一《红楼梦》描述了许多精彩故事,也塑造了很多鲜活人物,包括偏僻夸张的宝哥哥,柔弱善良的林妹妹,泼辣狠毒的王熙凤,世故虚伪的薛宝钗等。然而,学医的我却偏偏留意起林黛玉的病态美。现实生活中,也会遇到这类“林黛玉”,皮肤白皙、性格乖巧、弱不禁风、体虚多病。小美,女,26岁,大学毕业后在大型外企作文秘工作,性格文静,不爱喧闹,体型苗条,不喜贪食,肤色白嫩,不需浓妆,本是大家称赞羡慕的淑女,然而,最近半年来时常无精打采,偶尔会健忘,稍加活动就头晕心慌,哪怕家住三楼都得半途停顿,夜眠不佳,体虚乏力,半年内已感冒3次。来医院门诊检查,面色苍白,愁眉苦脸,精神萎靡,血红蛋白62g/L,铁蛋白7ng/ml,血清铁3.4mmol/L。考虑缺铁性贫血,予速力菲(琥珀酸亚铁)+维生素C口服,并劝说她正常饮食,不要回避肉类。一个月后门诊随访,笑容灿烂地说头晕心慌已有改善,遂嘱咐她继续服用2个月。等到第三月复诊时,脸色红润,精神爽朗,血红蛋白108g/L,铁蛋白156ng/ml,血清铁12.7mmol/L。告知小美贫血已缓解,但还是要注意均衡饮食。其实,铁元素不仅是人类生活中最常见的金属,同时也是人体构造必不可少的微量元素之一,成人体内约有4~5克铁。铁广泛参与机体的生命活动,即可参与血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素的合成,又可激活多种生物酶。红细胞是输送氧的载体,每个红细胞含2.8亿个血红蛋白,每个血红蛋白又含4个含铁血红素,这些含铁血红素与氧结合后将氧运输到身体各个部位,以完成人体氧化供能。肌红蛋白是肌肉的“氧库”,当肌肉运动时,肌红蛋白内的亚铁血红素可提供和补充血液输氧的不足。铁还直接参与了线粒体的能量代谢与释放;并参与DNA、蛋白质合成及维生素代谢与免疫功能调节。一,铁的代谢(吸收、转运、摄取、排泄、分布、再利用)正常情况下铁的消耗和补充处于动态平衡,机体铁总量保持稳定。铁主要来源于饮食,食物中的铁在胃酸作用下,被还原成亚铁离子(Fe2+),然后与胃肠内容物中的维生素C和氨基酸形成络合物,被十二指肠及空肠黏膜吸收。吸收的铁被重新氧化为三价铁离子(Fe3+),与运铁蛋白结合形成血浆转铁蛋白。运铁蛋白是铁的运载工具,正常情况下运铁蛋白的饱和度只有33%。血浆转铁蛋白随血液循环将铁转运至骨髓和其他需铁的组织。大部分铁用于骨髓合成血红蛋白,小部分在肌肉中合成肌红蛋白,还有部分在各种细胞中合成各类活性酶,多余部分以铁蛋白形式储存备用。正常人每日合成血红蛋白需要20~25mg的铁,其中大部分来自衰老红细胞破坏后释放的铁,仅少部分需要每日饮食提供。一般成人每日铁摄取量为10~15mg,妊娠期妇女每日30mg。含铁量丰富、吸收率较好的是动物血液、内脏、瘦肉、蛋黄;芝麻、蘑菇、木耳、海带、紫菜、桂圆等也含有较多的铁。膳食中的磷酸盐、碳酸盐、植酸、草酸、鞣酸等可与铁形成不溶性的铁盐而阻止铁的吸收,胃酸分泌减少也会影响铁的吸收。铁的正常排泄量及少,主要由胆汁和肠道排泄,皮肤细胞脱落、出汗和尿液亦可排出少量铁。正常男性每日排铁约0.5~1.0mg,育龄妇女因月经铁丢失较多,每日排铁约为1.0~1.5mg。铁广泛分布于机体各种组织,正常成年男性机体铁含量为50mg/kg,女性为35 mg/kg,其中,储存铁(铁蛋白和含铁血黄素)占29.7%,血红蛋白铁占66.7%,肌红蛋白铁占3.3%,剩余不足1%的铁存在于各种含铁酶类,如过氧化物酶、过氧化氢酶、细胞色素氧化酶。在红细胞生成的过程中铁可以被反复利用。衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬,血红蛋白破坏后释放出铁,一部分以铁蛋白或含铁血黄素形式储存于单核巨噬细胞系统中,大部分返回血液,与运铁蛋白结合进入再利用循环。二,铁缺乏的原因及后果铁是合成血红素的主要原料,铁缺乏可直接导致血红蛋白合成不足,表现为面色苍白、精神萎靡、心慌乏力、注意力不集中、记忆力差、睡中腿抽筋等,即临床所谓的“缺铁性贫血”。缺铁性贫血是世界卫生组织确认的四大营养缺乏症之一。早在1928年,Mackay就已证实铁缺乏是伦敦东区婴幼儿贫血盛行的原因。而在1932年,Castle及其同事证实,无机铁可用于血红蛋白合成。铁缺乏的原因较多,主要是摄入减少、丢失过多、需要增加三大原因。铁摄入减少可见于饮食不足、营养不良、吸收障碍、胃酸缺乏、胃手术、胃肠道疾病等;铁丢失过多可见于胃肠道慢性出血、痔疮、口服水杨酸制剂、消化性溃疡、裂孔疝、憩室病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、肠息肉、钩虫病、血吸虫病、月经过多、献血、血红蛋白尿、慢性肾衰竭和血液透析等;需求增加见于妊娠、哺乳、婴幼儿。铁缺乏有着较多的不良后果,主要表现为以下几种情况:1、贫血:面色苍白、心悸乏力、食欲低下、记忆力差,工作能力明显下降;也有吞咽困难、口角炎、指甲呈匙形等。严重时可出现黑朦、晕厥,甚至心功能不全及死亡。2、行为异常和智力低下:铁缺乏可引起心理活动损害并出现行为改变;铁缺乏也可损害儿童的智力发育导致认知能力下降。3、免疫系统的功能下降:抵抗病原微生物入侵的能力减弱,抗氧化酶活性降低,抗体生产停止或生产减速。4、主妇综合征:在25~50岁育龄妇女中,有40%~60%可出现全身乏力、无精打采,记忆力减退、注意力不集中,早上不想起床而晚上又辗转难眠,情绪易波动等症状。化验无贫血,仅血清铁偏低。多发生于家庭主妇,所以称为“主妇综合征”。究其原因系缺铁,补充铁剂后,上述症状可显著改善。5、异食癖:缺铁可引起异食癖,即对正常饮食不感兴趣,却对粉笔、浆糊、泥土、石灰、布、纸、蜡烛等异物有癖好,吃得津津有味,还有人喜欢大冷天吃冰块。补充铁、锌后症状可改善。三,铁缺乏的诊断及治疗通过血液检查、骨髓细胞形态学、生化指标可诊断铁缺乏。1、血液检查:铁缺乏可导致红细胞形态偏小,红细胞分布宽度(RDW)增加,细胞中心淡染区扩大。红细胞平均容积(MCV )<80fl,红细胞平均血红蛋自量(MCH)<26pg,红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)<32%。2、骨髓细胞形态学:红系造血呈轻或中度活跃,以中晚幼红细胞增生为主,幼红细胞体积较小,外形不规则,胞浆减少且发育滞后。骨髓铁染色细胞内外铁均减少,尤以细胞外铁减少明显。3、生化检查:血清铁<8.95μmol/L(500μg/L);总铁结合力>64.44μmol/L(360μg/L)。运铁蛋白饱和度降低<15%,血清铁蛋白<12ng/ml。红细胞游离原卟啉(FEP)与血红蛋白的比例亦升高。当明确铁缺乏后,应进一步查找病因,并针对病因进行治疗,同时给予适当的补铁治疗。病因治疗是铁缺乏能否根治的关键所在,补铁治疗虽可缓解病情,但若不去除病因,铁缺乏难免复发。补铁治疗首选口服铁剂,用药安全且疗效可靠。铁剂种类繁多,常选用硫酸亚铁、富马酸亚铁和葡萄糖酸亚铁等。多数患者对口服铁剂耐受良好,少数患者可出现消化道刺激症状,如恶心、烧心、胃肠痉挛及腹泻等。铁剂于进餐同时或餐后服用可减轻其副作用,但亦会减少其吸收。饮茶可影响铁的吸收,不应同时服用。维生素C有助于铁吸收,可配伍应用。服用铁剂后,血红蛋白多在2周后开始升高,1~2 个月后恢复正常,血红蛋白正常后,仍应继续服用铁剂3~6个月,以补足机体铁储备防止复发。注射铁剂治疗副作用较多且严重,应严格掌握适应证:①不能耐受口服铁剂;②原有消化道疾病,口服铁剂加重病情;③消化道吸收障碍;④铁丢失(失血)过快,口服铁剂补充不及;⑤因血液透析不能维持铁平衡。常用注射铁剂是右旋糖酐铁,深部肌肉注射,偶尔可发生过敏反应,多见于静脉用药,严重时危及生命,故应避免静脉给药。总结铁是人体必需的,正常饮食完全可以满足人体的需求,只有极度贫困地区才会因为营养缺乏而盛行缺铁性贫血。目前生活条件越来越好,不应该再发生铁缺乏的事。但是由于人们对于“瘦”的追求,以及对于糖尿病饮食控制的误解,导致饮食结构不合理,无法正常补充铁元素,最终发生铁缺乏疾病。然而,即便发生了铁缺乏,只要及时发现、去除病因、充足补铁,依然能够纠正缺铁状态,还病人以健康体魄。因此,对于“林妹妹”这样的人,正常饮食是关键所在。
铁与肥胖、脂代谢的关系由于病理性铁过载和糖尿病间的重要流行病学关系,大多数铁与代谢的研究都集中于葡萄糖代谢。19世纪,血色病的早期描述,以及随后该病与铁过载联系的描述,早已证明了铁与糖尿病的关系。然而,有证据表明,铁对脂质代谢、脂肪细胞生物学、肥胖也都有影响。鉴于铁对脂连素的影响、脂质氧化对铁的需要、以及脂代谢和铁过剩所致氧化应激的叠加效应,以上现象就不足为奇了。肥胖和超重青少年儿童的铁缺乏发生率明显高于正常体重者,前者39%和12%,后者仅为4%。其他人群,包括两性青少年儿童在内,也已证实缺铁与肥胖有关联。这种情况的出现可能是观测结果的一种巧合,例如,众多肥胖者的饮食都富含贫铁食物。反之,也可能出现两种情况:机体需要正常或较高的铁储备以支持较高的脂肪酸氧化率,而缺铁者不足以调动和利用脂肪,导致肥胖发生;或者反过来,肥胖的炎症本质可能触发铁调素水平增加,从而抑制膳食铁吸收。有一项墨西哥妇女和儿童的研究支持后者假设,其观察到,相比偏瘦的对照组,肥胖者的铁缺乏患病率增加2倍。在该这项研究中,铁缺乏的最好预测因素并非膳食铁含量,而是炎症标记CRP,其在肥胖受试者中明显升高。动物研究表明,铁的限制可能是导致肥胖的一个独立因素。换言之,缺铁饮食的大鼠脂肪量有所增加,而瘦肉量补偿性丢失,这种瘦肉量丢失不是肥胖本身导致的。最近有研究证明,脂肪细胞内部mitoNEET蛋白(可以阻隔铁硫簇)的过表达可以降低脂肪细胞的血红素和线粒体铁,并导致小鼠极度肥胖。然而,这种肥胖的小鼠保留了胰岛素敏感性,未发生糖尿病。这说明,不伴代谢综合征的“健康肥胖”者,其铁蛋白水平相对较低。其他研究也揭示了铁与肥胖间的复杂关系,例如,一种发胖基因,通过氧化还原酶DCTB失调和铁调素的介导,可以引起肠道铁吸收的减少。铁调节体重的机制可能是多方面的。脂肪细胞需要铁来进行分解,这也许促成了以下结果,即缺铁饮食的大鼠和缺铁妇女的血浆甘油三酯水平较低。另一个降低甘油三酯的原因可能是高水平铁增加了脂肪酸的氧化,如HH小鼠模型(Hfe-/-)所示。正常饮食情况下,Hfe-/-小鼠表现出骨骼肌肉内葡萄糖摄取的增加,但是葡萄糖氧化是减少的,而脂肪酸与葡萄糖氧化的比例是增加的。当处于高脂饮食时,Hfe-/-小鼠表现出脂肪酸氧化的增加,这是一种高代谢,同时也可以防止肥胖。高膳食铁除了促进脂质氧化,还刺激脂肪生成,因此铁在脂代谢中的净效应是复杂的。铁调节脂联素分泌的发现提示我们,铁的生物活性除了直接调节脂质代谢途径外,还可以通过调节能量平衡的其他重要激素来共同协调代谢。事实上,地中海贫血患者的瘦素(食欲减退激素)水平很低,这在铁过载个体中有可能会增加热量摄入而不是减弱。铁对脂连素的效应不能简单地对应于铁增加脂肪酸氧化率的作用,因为脂连素虽然促进脂肪酸的氧化,但却因铁而减少。脂联素的减少可以被看作是铁直接刺激脂肪酸氧化的一种补偿机制,从而保护机体免受附加的氧化应激。很显然,在理解这个复杂现象之前,我们需要更多更基本的关于铁不同通路效应和机制的知识。最后,我们必须了解为什么低铁和高铁都与肥胖有关:这些效应是否存在一种剂量-效应曲线的模式,组织铁水平的高低两端是否存在相关和独立的机制?铁如何调节糖代谢对于铁调节代谢机制的了解,我们才刚开始。鉴于早已描述的铁在多种组织中的效应,以及铁和血红素参与了葡萄糖和脂肪等多种物质的氧化、缺氧传感、CO和NO传感、转录调控、活性氧产生、以及激素调节等多个生理过程,我们现在明白了,铁的作用可能千变万化。此外,这些作用存在剂量阈值,从缺铁到铁过剩,中间跨越的正常范围非常宽广。活性氧铁能使过氧化物产生羟自由基,也能抑制抗氧化剂,如SOD2,而缺铁与活性氧(ROS)增加也存在关联。高铁与DNA、脂质和蛋白质的氧化损伤有关,进而干涉心血管疾病、糖尿病、动脉粥样硬化。在糖尿病病程中,ROS可导致β细胞破坏和胰岛素抵抗。由于抗氧化剂(如过氧化氢酶和SOD2)的低表达,β细胞对活性氧特别敏感。而抗氧化剂的过表达可提高β细胞的活性。ROS可通过多种机制引起β细胞功能障碍,包括转录因子表达下降继发的胰岛素基因表达减少,这些转录因子对于β细胞的分化、维护和胰岛素基因转录是非常必要的。也有报道,ROS可通过苯丙氨酸残基的羟基化导致胰岛素受体结合力下降,从而直接影响人体血液循环中的胰岛素水平。最后,ROS可通过多种机制导致胰岛素抵抗,例如,FOXO1的激活,即使在胰岛素信号存在时也可阻止糖异生的下调,从而出现血糖升高。还有许多其他潜在的ROS目标可以促进糖尿病。ROS信号目标包括MAPK和PI3K通路,这些通路中蛋白磷酸酶的半胱氨酸氧化可导致酶的活化。但是我们要明白,其实低水平ROS也可作为生理性和正常细胞信号分子参与并介导细胞分化、存活和代谢的过程。例如,在哺乳动物中,电子传递复合物III产生的活性氧被释放到线粒体的膜间隙中,经此处到达细胞质中并激活PPARγ、C/EBPα和脂肪细胞分化。因此,中间水平的铁产生的ROS可能在正常代谢调控中发挥着作用。然而,正常生理反应和病理反应间的信号转变是极其巧妙、难以一概而言的,而且铁的效应对环境高度依赖。最后提醒一下,铁还可能产生活性氮而触发大分子。缺氧诱导因子缺氧诱导因子1和2(HIF-1和HIF-2)通过某组蛋白的转录增加来调节细胞对低氧的反应,这组蛋白涉及了血管生成、红细胞生成和糖酵解。HIF也可调节铁的代谢,在低铁情况下,HIF-2上调DMT-1和DCYTB,而HIF-1上调DMT-1并降低铁蛋白。反过来,细胞内的铁也可以通过控制脯氨酰羟化酶(PHD)活性来调节HIF蛋白水平。PHD需要铁和氧来羟化HIF亚基,并通过VHLE3泛素连接酶来锚定和分解HIF蛋白,在低铁或低氧的条件下,PHD失活而HIF得以保持稳定。有研究结果显示,铁螯合剂治疗后的β细胞增加了HIF1α蛋白,而铁剂治疗降低了HIF1α。HIF1α降低可导致它的靶目标下调,包括葡萄糖载体Glut1和Glut2,从而导致葡萄糖传感和胰岛素分泌的受损。现已知,缺氧诱导因子通过刺激糖酵解和糖吸收来进行糖代谢转换,从而调节肌肉、肝脏和脂肪中的能量利用率。具体而言,HIF-1α上调葡萄糖载体GLUT1和GLUT3,并增加己糖激酶1和2的表达。有研究显示,即使小鼠正在接受高脂饮食,针对性的阻断脂肪组织内HIF-1α或者HIF-1β,也可以改善胰岛素信号并减少脂肪量。缺氧可通过降低胰岛素受体的磷酸化而影响脂肪细胞内的胰岛素信号。在名为楚瓦什红细胞增多症的一种慢性疾病中可看到缺氧对代谢的各种影响的整合。楚瓦什红细胞增多症患者是VHL突变纯合子,其可以防止HIF降解而使之持续活化。这些患者表现出血糖降低、GLUT1增加、糖化血红蛋白降低。AMP活化蛋白激酶AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路依靠传感能量状态来控制细胞的能量平衡,其受AMP和ATP比率升高而激活。多种激素信号以及代谢性应激,如葡萄糖缺乏、缺血、缺氧、氧化应激和高渗应激等,都可激活AMPK,但并非所有这些活化作用都是通过AMP/ATP比率改变而完成的。活化的AMPK刺激葡萄糖的摄取和组织中脂肪酸的氧化,并抑制肝脏内的糖原异生。在糖尿病发病和治疗机制中有很多通路发挥着重要作用,也有很多通路都受铁的影响。从酵母到哺乳动物,铁水平和代谢参数的紧密协调相当保守,在酵母中,这种共同调节由AMPK的同源物SNF1介导。如上所述,Hfe-/-小鼠已证实了脂连素的增加。AMPK是调解脂连素作用的主要目标之一,在Hfe-/-小鼠中,铁可以不依赖脂连素而激活AMPK。虽然这种激活的机制尚不完全清楚,可能包括:(1)铁诱导线粒体功能障碍导致AMP/ATP比值改变,(2)通过SIRT1介导的去乙酰基作用刺激AMPK、LKB1的上游活化激酶。SIRT1可通过氧化应激和/或NAD自我活化。这些结果进一步说明了铁和糖尿病风险间的复杂关系,其中,铁激活AMPK可增加葡萄糖消耗、脂质氧化和抑制糖异生,这些效应通常能够防止糖尿病发生。因此,铁在多种组织内对糖尿病风险的多效性整合依然未完全明了。铁反应元件(IRE)铁调节蛋白(IRP)通过与铁反应元件结合来维持细胞内的铁稳态。已知IRP1具有双重功能,既可作为铁传感器也可作为细胞质的顺乌头酸酶。在线粒体内,顺乌头酸酶的功能是在三羧酸(TCA)循环中催化柠檬酸和异柠檬酸的可逆性异构,而在细胞液中,柠檬酸盐的生成可导致ATP柠檬酸裂合酶底物的产生。细胞质顺乌头酸酶在NADP+到NADPH的还原过程中同样重要,NADPH是一种酶辅因子,参与谷胱甘肽、脂质和胆固醇的合成。线粒体顺乌头酸酶含有四个铁硫簇,故而对铁很敏感,在低铁情况下其受到IRP的下调。在Friedreich(弗里德赖希)共济失调患者中可看到异常的IRP1活性,该疾病是由线粒体蛋白frataxin突变引起的一种人类退化性神经肌肉疾病,而frataxin被认为是铁分子伴侣或铁储存蛋白。在这些患者中,IRP1顺乌头酸酶活性下降,而IRP与IRE的结合增加。有趣的是,Friedreich共济失调与2型糖尿病患病率增加有关。铁的表观遗传效应荷兰饥饿出生人群研究发现,产前有过极度能量受限的成年人,其2型糖尿病和代谢综合征的患病率增加,该发现提示,产妇的营养对子女的代谢状态有遗传影响。母亲的铁摄入影响了子代的代谢程序,而这种关系非常复杂。在大鼠试验中,产前缺铁大鼠其高脂饮食诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良和高血压的易感性明显增高。然而,当不给予高脂肪饮食时,膳食铁受限大鼠的子代虽然表现出较高的收缩压,但改善了糖耐量并降低了血清甘油三酯。因此,铁对代谢程序的影响可能是饮食依赖的。人类的研究目前主要集中在产妇缺铁,妊娠末三月的贫血可降低后代7岁内的收缩压,相反,妊娠前三个月的补铁与后代血压升高有关。总之,这些结果表明,膳食铁可能是有机体传感表观遗传修饰而改变代谢状态的一个因素。我们还需要更多该领域的相关研究来评估产前铁在成人血糖平衡中的作用。铁控制表观遗传修饰可能有数种机制,包括组蛋白去乙酰化酶SIRT家族的调控,或者含JmjC结构域组蛋白去甲基化酶的调控,或者两者都调控。SIRT结合NAD水解酶后再进行赖氨酸去乙酰作用,由于NAD可限制该反应,所以这是一条通过NAD代谢可以直接影响表观遗传的通路。NAD可以从烟酰胺中回收,也可以通过烟酰胺磷酸磷酸核糖转移酶(NAMPT,也称为内脂素)的途径从头合成,而NAMPT水平与铁蛋白水平、前铁调素水平间存在正相关。组蛋白去甲基化则以一种依赖于铁和细胞代谢状态的方式来影响基因表达。去甲基化JmjC结构域家族可通过铁和α酮戊二酸依赖的氧化反应去除单或双甲基团。通过去铁胺皮下治疗可高度显现铁的重要性,去铁胺是一种铁螯合剂,可使Jmj结构域蛋白6内的去甲基化酶活性降低到蛋白敲除的相似水平。有趣的是,小鼠中,含JmjC结构域组蛋白去甲基化酶2缺失(JHDM2a-/-)可导致肥胖性高脂血症、高胰岛素血症和高瘦素血症。
概要铁过载是糖尿病的一个危险因素。膳食铁的增加可以影响糖尿病的患病风险。铁在β细胞衰竭和胰岛素抵抗的糖尿病发病机制中发挥着直接作用。铁也能调节大多数组织的代谢活动,而脂肪细胞在其中起着铁传感作用。调解铁效应的机制很多,且未完全清楚,其中包括氧化应激、脂肪因子调节和细胞内信号转导通路。铁稳态铁作为能量氧化和电子传递的辅助因子,在人体的生命活动中起着至关重要的作用。但是,当铁的调节与结合遇到问题而出现铁过剩、铁堆积时,机体也将受到损害。因此,机体进化出强大的机制来调控铁的吸收和转运。自低等生物起,已完好地建立了铁和代谢之间的联系,葡萄糖和乙醇的代谢转运须依赖铁的活性,当机体需要氧化供能时,进入细胞的铁增加。在啤酒酵母中,低葡萄糖和低铁通过Snf1激酶发出信号触发铁的吸收;Snf1激酶是AMP-依赖激酶(AMPK)的酵母同源基因。在稷酒酵母中,SWI/SNF染色体重构复合物控制着铁转运基因。关于铁的代谢调节已被广泛研究,在此略作总结,许多细节和争议不做一一罗列。哺乳动物体内大部分的铁,以20-25毫克/天的速率在巨噬细胞、内皮细胞、衰老红细胞的红细胞池中循环。每天通过肠道吸收的铁总计约5%~10%。哺乳动物通常不存在消除过剩铁的能力。在平静状态下,铁通过肠上皮细胞的脱落、其他细胞的死亡、胆汁排泄的丢失与肠道吸收量持平,但是当吸收超过丢失时,过剩铁可在细胞内积聚。病理性铁过载与糖尿病的关系:β细胞破坏和胰岛素敏感性铁和糖尿病联系的首个明确证据来自病理性铁过载的临床病例观察,这些病例包括遗传性血色病(HH)以及输血性铁过载,后者中最好的研究对象是重型β地中海贫血。糖尿病的一些少见原因,如弗里德赖希共济失调,也与铁平衡的紊乱、调控铁代谢的蛋白突变有关。遗传性血色病(HH)HH是常染色体隐性遗传疾病,北欧血统的高加索人中发病率大约千分之五。HH最初被描述为糖尿病、肝硬化、皮肤色素沉着三联症。大多数血色病患者是HFE基因突变(C282Y替换)的纯合子,TfR2、HJV和铁调素的突变属于HH的罕见原因。铁调素对铁的刺激需要正常的HFE蛋白,在HFE缺乏的情况下,铁调素表达下降,导致铁吸收异常增加,进而超过人体的铁负荷。值得注意的是,HH主要发生于北欧血统个体,而他们的糖尿病背景患病率只有5%-10%。因而,HFE突变的高发性可能对限制铁吸收有适当保护作用。HH与糖尿病相关的病理生理机制是有争议的,有证据表明胰岛素减少和胰岛素抵抗都是糖尿病的促成因素,但是高血糖本身也可能导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌异常。有显性糖尿病的HH受试者呈现出胰岛素抵抗,而这些人中绝大部分(80%)都是肥胖者。对于这个数据的解释之一是,HH本身可以减少胰岛素分泌而导致糖尿病,但是,某种独立机制(如肥胖)也会引起胰岛素抵抗而发生糖尿病。HH患者由于β细胞原发性病变而无法增加胰岛素的分泌,因此,当发生胰岛素抵抗时更容易发展为糖尿病。与这个假说执一致意见的是,HH患者进行放血后,可改善胰岛素分泌,但并没有提高胰岛素敏感性。有关HH小鼠(Hfe缺失小鼠)模型的研究有助于我们了解HH与糖尿病相关的机制。Hfe-/-小鼠表现为,β细胞凋亡增加,葡萄糖刺激后胰岛素分泌减少,同时胰岛素灵敏度有所增加,且最终没有发展为糖尿病。这些情况的出现支持了这样一个假说,即,在HH的糖尿病中,胰岛素抵抗不是继发性的。关于这些小鼠的研究,还提出了糖尿病机制方面的其它见解,胰岛的氧化应激损害可能不仅仅是由于铁与过氧化氢反应产生的自由基直接造成的。铁可能还干扰了其他金属的转运,使得线粒体吸收锰(Mn2+)被抑制,致使超氧化物歧化酶2(SOD2)金属化下降及其活性降低,通过补充锰可以大大减轻氧化剂损害。重型β地中海贫血和输血性铁过载地中海贫血是一组以血红蛋白β珠蛋白亚基生产缺失为特点的疾病。该病患者需要大量输血以维持适当红细胞水平,而一个单位血液中所含的铁是每天通过肠道进入循环的100倍,所以地中海贫血患者可出现铁水平明显增加,最终变成铁过载。有研究表明,该类患者的糖尿病患病率是6%-14%。另有研究显示,地中海贫血的糖尿病患者存在胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的标志。然而,胰岛素分泌障碍可能较胰岛素抵抗出现更早。前面所说HH中胰岛素敏感性增加,而现在又说输血性铁过载可出现胰岛素抵抗,这是因为HH中铁调素水平较低而地中海贫血的铁调素较高,从而引起不同组织的铁积聚不同。随着铁螯合治疗的广泛应用,糖尿病发病率有所下降,这提示了铁在糖尿病发病机制中有致病作用。非病理状态下的铁与糖尿病的关系:膳食铁2型糖尿病的发病与铁储备的增加有关。作为国家健康和营养教育调查(NHANES)的一部分,美国对9486个成人作了研究,在那些血清铁蛋白升高者中,新诊断糖尿病的优势比分别是男性4.94和女性3.61。铁相关危险度已接近于肥胖所致的相对危险度。其他人群的研究,包括欧洲人和非裔美国人,以及其他疾病的研究,包括妊娠糖尿病和前驱糖尿病,均显现了铁、胰岛素抵抗、糖尿病风险间的相似关系。来自NHANES人群的最新数据表明,铁蛋白升高可使代谢综合征的患病风险加倍。铁蛋白增高与中央型肥胖、脂肪性肝炎、心血管疾病也呈正相关。2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病,而铁蛋白可随炎症而升高。某些研究已得出这样的结论:高铁与糖尿病风险相关,这里指的是膳食铁,而不是HH和地中海贫血或炎症反应中的高铁蛋白。最近的两项妊娠糖尿病研究观察到,糖尿病风险的增加与食物中血红素铁息息相关,血红素铁比非血红素铁更容易吸收。然而,我们需要考虑,是高膳食铁引起了糖尿病,还是糖尿病引起了高铁蛋白?能最好证明高膳食铁导致糖尿病的是,随着铁水平的下降,糖尿病发生了逆转。铁还原剂与糖尿病的关系通过上述的数据,我们可以预测,膳食铁过剩中铁储备减少对于糖尿病风险有双重好处,既能增加胰岛素的分泌(如HH研究中所述),又可以通过增加脂连素而提高胰岛素敏感性。由于膜铁转运蛋白减少或缺失而饮食过量时,或者在HH病人中,β细胞对铁过载有相似的反应和敏感性。此外,β细胞也可能由于DMT1的高表达而对铁特别敏感,而DMT1对锌的分泌运输非常重要,同时也能运输血清游离铁。当转铁蛋白接近饱和水平时,游离铁的水平也将随之升高。某些2型糖尿病动物模型已证实了静脉放血的好处,静脉放血或缺铁饮食的小鼠表现出较对照小鼠更低的糖化血红蛋白。在另一个糖尿病的瘦素缺乏模型中看到了类似的结果,其中,低铁饮食或铁螯合剂增加了胰岛素的分泌和敏感度,故对糖尿病有明显的保护作用。后续研究表明,低铁的效应可以长期持续,也可以逆转,更重要的是,限制铁的水平并没有导致缺铁性贫血。缺铁小牛和缺铁老鼠比富铁对照组的胰岛素敏感性更好,且葡萄糖利用率也相对增加,这也支持了以上观点。令人吃惊的是,目前还没有关于2型糖尿病患者铁耗竭效应方面的数据。在伴或不伴2型糖尿病的非HH受试者的一项相对较小和短期研究中,静脉放血改善了胰岛素敏感性、胰岛素分泌和血糖。献血者也表现出胰岛素敏感性和分泌的增加。之前所述的铁和脂连素关系的研究中,还包括一个极小样本的概念验证研究,其中,静脉放血使受试者从正常铁蛋白的较高四分之一降到了较低的四分之一。铁消耗的这种干预改善了脂连素和胰岛素处置指数,该指数是糖尿病风险的有利预测因子。静脉放血还改善了糖尿病和代谢综合征相关的其它因素,包括高甘油三酯血症、血管反应以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的指标。最近,有一项对代谢综合征病人进行550-800毫升(1-1.5单位)的放血研究,自首次放血后连续观察6周,发现受试者们的血压、空腹血糖、糖化血红蛋白以及LDL/HDL比值都较前有所下降,且存在胰岛素敏感性增加的趋势,虽然并不显着(P=0.28)。然而,值得注意的是,NASH研究中的受试者出现了体重与血压的上升,而缺铁饮食小鼠的血液甘油三酯和胆固醇水平也偏高。这些体重增加和血脂升高都与铁对脂肪代谢和能量消耗的影响有关。我们需要更多更长期的人类研究来说明铁耗竭药物、剂量反应及其活性对人类的利弊影响。